活JAK2-STAT3通路促进MDSC的循环积累。肿瘤中VEGFR2+MDSC的积累导致预后不良。因此,VEGF-A可以同时作用于DC成熟和肿瘤宿主的MDSC。这些产生免疫抑制因子如TGF-b或IL-10的髓细胞可能参与了Treg的积累。此外,在舒尼替尼(一种靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间,已观察到转移性肾细胞癌患者中MDSC下降和Tregs下降之间的相关性,表明MDSC和Tregs之间存在联系。
最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达VEGFR-2的Treg群体。在结直肠癌小鼠模型中,我们观察到一部分激活的/记忆性Treg表达VEGFR-2,并且VEGF-A以VEGFR-2依赖性方式诱导Treg增殖。在人类中,铃木等人表明VEGFR-2由人FoxP3highTregs选择性表达,但不在FoxP3lowTregs上表达,可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的CD45RA-FoxP3+CD4+Tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达VEGFR-2,在这种情况下,VEGF-A增加Tregs增殖的能力已经被证实。
肿瘤组织中的VEGFR-2+Tregs也与临床结果相关,因为瘤内FoxP3+VEGFR-2+Tregs与瘤内FoxP3+VEGFR2-Tregs不同,其与较差的总生存率和无病生存率显着相关,它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素,表明VEGFR-2+Tregs可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位,肿瘤浸润性Treg的预后作用仍存在争议。VEGFR-2+Tregs而不是所有的Tregs可以更准确地评估患者的预后。此外,癌症患者可能会对专门针对VEGFR-2+Tregs而不是所有Tregs感兴趣,因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应,同时限制自身免疫性不良事件。
正如上文所述,VEGF-A可以阻断DC成熟,增加MDSC的积累。因此,未成熟DC不能有效激活T细胞。MDSC还通过不同的机制高效抑制效应T细胞:L-精氨酸酶耗尽,NO或ROS产生和CD40-CD40L连接。同样,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表达PD-L1,PD-L1与PD-1结合,抑制TCR信号传导,导致T细胞失活。VEGF-A有助于TAM招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域,通过在巨噬细胞表面表达VEGFR-1,发挥趋化作用。然而,VEGF-A单独不足以激活它们,这需要其他肿瘤产
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